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一个广东打工妹在唐山******

　　“唐山下雪了吗？我好喜欢北方的雪！”11月22日是小雪，张有路收到了小云从广东发来的微信。他这才想起来，小云离开唐山快一年了，那年她来唐山的时候是几月，他忘了，可小云没忘。

身穿汉服的小云在汲古书店

　　2018年6月18日，是一个让小云永远记住的日子。

　　这天，她从广东来到唐山，开始了人生中的第一次远行。

　　在那趟北上的普通列车上，两天里听着简单重复的节奏，寂寞中又充满了向往。小云偶尔望望窗外，来时知道自己的去处，到时却一脸的茫然，好在手机中有导航。当听广播里说到了“唐山”，她便踏上了这片土地，走进了一座陌生的城市。

　　小云叫范婵云。

　　她是广东云浮市罗定人，是个地道的广东妹。她生活的地方是山区，绿水青山间出门走路干活儿都能与山见面。小云有一个温馨的家，父亲、母亲和两个哥哥。家里地少，也没了农活，一家人都在外面打工，她也就随着家人到了广州。几年里她干过保安，卖过蛋糕甜品，也上过工厂的流水线。

　　虽然小云学历不高，但她非常喜欢古典音乐和传统文化，特别是古琴。她想象着自己穿上汉服，在竹林下抚琴的样子，一定很优美，很有情趣。学古琴的想法由来已久，在广州也曾学习过，她想寻找自己喜欢的流派再学。但去哪儿学？找谁学？学费又怎么办？小云开始在网上搜寻。

　　九嶷派，当在网络中搜到了这三个字，她一阵兴奋。这是古琴很有名的派别,这派的重要传人在唐山。于是，她便与赵凤宇老师有了交流。然后，小云拉上了行李箱，第一次独自出远门，一路北上来到了唐山。

　　从南方到北方，一个独行者。一粒梦想的种子，寻找一片脚下的土地。

　　赵凤宇也没想到，电话中沟通过的广东女孩儿，竟然说到做到，义无反顾地到了北方，来找她手机中的唐山，结识九嶷派。在火车站，老师接上她的那一刻，小云觉得与一座城市结缘，走进了与以往不同的生活。

　　没有宿处，老师说先住他家；

　　没有古琴，老师说先用他的；

　　没有教材，老师说先看他的；

　　没有学费，老师说先免她的。

　　听了老师的话，小云心里踏实多了。老师说：“一个小女孩儿大老远地到北方来学琴，我有责任照顾好你，别让你父母担心！”可到了晚上，小云望着窗外的月亮，想着南方的家，清静的时候，忍不住给母亲打个电话。

　　北方的空气凉爽且干燥，小云用心体会着。在这个既是课堂又是寝室的家里，老师和师母非常热情，当即接受了这个瘦小的外来妹，把她当成了自己的家人。师母怕她吃不习惯，努力做一些偏重“广东味”的饭菜。小云也挺懂事，学着干些小事儿。而大多的时间是学琴，老师为她设计了学习的课程。

　　九嶷派是中国古琴中的主要流派，其创始人是著名的杨时百先生。该派琴学讲究吟猱节奏，琴风苍劲坚实，技法规整，自成一格，有着非常鲜明的特色。与婉转、柔和的琴派相比，其风格沉稳、刚健而雄浑，在近代古琴史上占有重要地位，是北方著名的琴派。九嶷派代表琴曲有《归去来辞》《平沙落雁》《广陵散》《胡笳十八拍》等。

　　唐山的李浴星先生与古琴大师管平湖先生同为杨时百的弟子。李先生不仅精通古琴,是九嶷派代表人物之一,其在书画、篆刻、诗词艺术上也有很深的造诣，在京津地区颇具影响，李先生不幸于唐山大地震中罹难。李天桓是李浴星的儿子，深得父亲的真传，在古琴界很有名气，是河北省古琴协会首任会长。小云的老师赵凤宇和师伯孙来江等都是李天桓的学生，他们可称为李浴星先生的再传弟子。

　　当正规学起来，小云却有些犯难，她没想到古琴中还有这么多说道。那七根琴弦，在老师的手下一拨一弹一揉一滑，就能奏出悠扬婉转、古朴雄浑、悦耳动听的乐曲，特别是随着乐曲的起起伏伏，寄寓心境，表达意境，展现出古琴艺术的奥妙，令人心生向往。打那时起，《流水》《梅花三弄》《平沙落雁》在她的脑海里转来转去。

　　可是，小云口音地域特点鲜明，跟老师交流还需要磨合。她说：“就像广东式的煲冬瓜汤，刚开始沟通是需要下一定功夫的。慢慢地，就算音准方面相差个十万八千里，多说两遍大概也能理解半个意思。”

　　老师说琴弦也是心弦，人的经历、知识、情感，与大千世界的变化聚集在这几根弦上，弹的是人性，是情趣，是文化，是表达，是宣泄。因此，每弹一次都是心灵深处的迸发，是天地日月的聚合。

　　老师说琴与人相融，是以生活的底蕴为基础，以城市的文化为根脉，每一根琴弦都通古通今，连着世间万物。在不同的位置上，指法的不同就有不同的声音，高低中旋律、韵调都随心而动。

　　老师说琴与事合一，这几根弦设在心里，人生路上经历的人和事，都会变成琴谱中的音符，一张琴中就是一片广阔的天地。

　　老师说得很深，却很形象，真正是传道授业。小云觉得有了难度，甚至有些退缩。老师讲述了唐山人在大地震中的特殊经历，面对大灾大难的时候，怎么擦干眼泪、咬紧牙关、战胜困难，来鼓励她挑战自己。接下来，十个手指和七根琴弦，伴随着日月星光，一个广东小妹在唐山，时时拨动着心弦，弥散着支离的曲调。

　　在“煲汤”中，一周的时间匆匆而过。

　　之后，老师帮她租了房子，又介绍了一个打工的地方。小云来到了汲古书店。

　　从学琴到打工，一个小书店。一点清淡的笔墨，书写一本手上的读物。

　　汲古书店不大，但挺有名气。在唐山的书刊市场中，专营社科文艺类图书，因其经营特色，而在中国实体书店榜单上占有一席之地。

　　张有路就是这家书店的老板，也是个篆刻家、诗人，在唐山文化艺术圈里挺有影响。

　　到了书店，小云觉得陌生又神奇。这么大的空间里堆的全是书，让她目不暇接，她从来没有近距离地接触过这么多的书。

　　听老板介绍书店的活儿，小云很平静。“还管饭呢！”听说有工作餐，她惊讶地喊了出来。就冲这事儿，她心里有底了。虽然小云是个“小白”，但她很热情。活泼直率的性格，勤快好学、大嗓门的特点，爱说爱笑爱问的表现，没多久就被大家认可。这个戴眼镜、长头发的广东妹，就成了汲古书店的“代言人”，周边书店的人们也认识了她，小云有了名气。老店员艳丽对她如同姐妹，怕她一个人吃不好，从家里带来大虾、自制的腊肠，还有其他好吃的。小云也不客气，时间不长就尝到了多种唐山的美味。一天早上，她来晚了，一进店便拿出保温桶，里面是她按广东的风味给艳丽和老板煲的鸡汤，也算是一种回报式的感谢。

　　很快小云熟悉了工作。书店有个书友微信群，小云为顾客和书友们介绍新书，帮着选书、打包、邮寄。闲下来的时候，小云也挑选一本喜欢的书认真看看，享受一下读书的乐趣。她最喜欢的《瓦尔登湖》，就是在书店读的。时间不长，她就养成了看书的好习惯，每次到了新书她总是抢先看。

　　然而她心里惦记的还是学琴。因为赵老师有些特殊情况，小云就来跟师伯孙来江学琴。孙师伯的工作室在开平区，离市区较远，每次坐公交车往返要两个多小时。有时候天气不好，孙师伯不仅开车到车站去接，学完琴还要管饭，然后再送她到公交站点。孙老师说：“一个女孩子只身在外闯荡不容易，能帮就多帮点儿！”他一下减免了小云多一半的学费。小云学得挺认真，而且悟性挺高。老师叮嘱她学琴宁缓勿急，如吃热豆腐，不可心急。学习中她与琴友们结下友谊，过年过节的时候都会小聚一下。

　　每天晚上，小云都要练琴，有时到很晚。第二天早上到书店上班，难免要迟到。她急急忙忙奔跑的样子和噼啪的脚步声，被书店四周的同行们所熟悉，老板和艳丽也习以为常，从没有责备过她。偶尔说一句“又来晚了”，小云不好意思地一笑了之。老板对她格外照顾，平时要求不那么严，时间上更宽松。给一些单位送书的时候就带上她，让她去认识唐山。周边的县区都去过了，小云也渐渐地熟悉了唐山。随着书友们越来越多，接触多了，大家也挺喜欢这个广东小妹妹，常常带些好吃的过来与她共享。

　　慢慢地，小云发现汲古书店有些与众不同。唐山的知名文化人，时不时都来这儿品茶聊天，或写字画画，寻得闲情逸趣，书店文化艺术气氛很浓，非常受人推崇。

　　看到不少书友跟老板求印索章，小云也有些动心。正好书店组织了“篆刻研习社”，义务传授篆刻知识。由国内著名的篆刻家郑一聪等指导，很快吸引了20多名书友，小云也加入其中。她还有“近水楼台”之便，可以得郑老师亲授，还能向老板请教。当刻完自己的名章，她高兴地喊了一声：“我成功了！”从此，她喜欢上了篆刻。

　　当代著名作家梁晓声的《人世间》获得茅盾文学奖后，他来唐山签名售书。有路受邀为他专门刻制名章，小云看了有些动心。有路看出了她的心思，当即让她送到签售的现场。梁晓声称：“这是很特殊又很有意义的礼物！”他给小云签了名，还跟她合了影。小云说这是她第一次接触“这么大的作家”！

　　每年的元旦，书店还举办迎新诗会，唐山的著名诗人和书友们，以诗为歌抒情畅怀，回望走过的时光，开启崭新的岁月。那一刻书店爆满，每个人脸上都洋溢着灿烂的笑容，他们把对未来的期许，带着文化的芬芳浓缩在这个书店里，每本书中的汉字仿佛都迸发出时代美妙的音符。那一刻小云被这种场景感染，她真想抱来古琴，弹上一曲，融入到辞旧迎新的喜悦中。

　　2020年春节，正当人们享受节日的祥和时，疫情突发了。书店冷清下来，老板有些坐不住，书友们也不再问书，武汉成了焦点。没几天老板就成了发起人，书友们从全国各地发来信息，纷纷向抗疫一线捐款。小小的汲古书店宛若磁铁，时时吸引着书友们。有路说，这劲头儿就像当年唐山大地震后，全国人民支援唐山一样。小云被感动了，当即参与其中，帮助完成了一次爱心活动。最后，两万多元的善款寄给了武汉红十字会。小云再一次认识了唐山人，她越来越喜欢“汲古”了。

　　在一次“我与汲古书店”的征文活动中，小云写道：

　　在这之前，我对书的印象只停留在课本上，就连辅导书都不知道。在广州的时候有幸去过几回广州图书馆，看过几页故事书，“书”对我来说还是很模糊的。

　　刚上班没几天，我便遇到了开发票的难事。手忙脚乱终于开好，双手毕恭毕敬递给人家。一小时后，我才发现书款没收。唉!唐山，是这样的吗？

　　我只好从包里拿出两百元补上。我的过失，我的责任，我必须承担。

　　有一天，我见到一个顾客有些眼熟，就问了一下上次开票的事。那人很淡定，拿出两百元，说就是来送书钱的。噢!唐山，是这样的呀！

　　老板常刻印章，制作一些书签，写上金句，绘幅小画，寥寥几笔很是好看，然后被我随书寄给书友们。篆刻作品还被制成小挂尺、铜书签、T恤、手提书袋等“汲古”文创，很受书友们的欢迎。

　　我感觉“汲古”是有性格的。书店门前摆着一幅字我特别喜欢，老远就能看见：“到此处才行一步”。我问老板是什么意思，他说还有后半句：“望诸君莫废半途”。对于篆刻我有时不上心，老板却总是关心，我常被“逼”着做“作业”。

　　在唐山，在“汲古”，是我生活充实、无忧无虑的时候，也让我直率的性子更坦率了。喜欢这边做人处事的风格，我真想把时间调慢一点。我也想像梭罗那样，弄一本《瓦尔登湖》。

　　从陌生到记忆，一个摄影师。一张青春的底片，凝固一道眼中的风景。

　　然而，唐山没有“瓦尔登湖”，却有一个闻名遐迩的大南湖。

　　南湖是由采煤塌陷坑建成的，水域面积是西湖的两倍。这是城市改造的优秀案例，成为了国家4A级景区，还举办过世界园艺博览会。

　　小云听说了不少唐山风景，总想一睹为快，抓机会多了解了解唐山。于是，她先从自己住的周边开始行动。

　　桃花盛开的时候，小云走进凤凰山公园，感受北方春天的柔美，牵出淡淡的家乡情思，欣赏着不同的春景，她情不自禁地拿出手机来拍照。

　　拍了一阵儿，回看时觉得都欠精彩，只好再拍再看。“这个角度好些！”突然身后有一个男声提示她。小云回头一看，一位挎着相机的中年男士冲她点头微笑。他俩都没想到，就这么一次偶然的点头之交，微笑中就结下了深厚的友谊。

　　男士叫王军伟，是一名摄影爱好者。

　　军伟在唐山电厂工作，干得是个技术活儿。业余时间喜欢书法，近几年来置办了相机，专攻摄影。他拍风光，也拍人物。唐山的一些著名景区他都去过，拍了不少作品，在圈儿内也有了知名度。

　　自从凤凰山邂逅，小云和王军伟成了朋友。可这个朋友有点儿特殊，好像是“私人定制”，军伟一下变成了小云的“专属摄影师”，而且一拍就是两年多。

　　说起这个心甘情愿的“专职”，军伟没有慷慨激昂，很平淡地说：“记录生活的真实，是对城市的喜欢。虽然这是举手之劳，可对一个外地人来说，却是一生的记忆！”军伟想到了自己的儿子，他在福建上大学，也是一个人在外地。那天他在电脑上整理照片，叫爱人来参谋，他说了小云这事儿，妻子挺支持。

　　军伟拍摄时，还向小云聊着城市的故事。她知道了唐山先有矿、后有市。广东人唐廷枢来唐山“打工”，建立了开滦煤矿。而另一个广东人邓培，在唐山建立了河北的第一个党支部，他还曾被列宁接见过。因为从广东来唐山“打工”的人多了，他们居住的地方取名叫“广东街”。“没想到广东人与唐山有这么深的渊源！”小云心里不断为广东人点赞！

　　1889文化创意产业园，是中国第一桶水泥的诞生地，也是唐山在中国历史上“七个第一”中的一项。一座老窑炉，一台老机器，一群老建筑，留住了不平凡的岁月，也记录了一段非凡的历史，这是中国近代工业史上的辉煌。小云了解了城市的一页历史。

　　7月的抗震纪念碑广场，是唐山人关注的地方，高耸的纪念碑彰显着抗震精神。1976年唐山大地震倾刻间使一座城市被毁，24万人罹难，是上世纪人类十大自然灾害之一。拍照的时候，小云神情凝重，她说这里寄托着唐山人的情感，在这儿不能嬉戏。她默读了碑文，又认识了唐山，更懂得了珍惜。再看看现在的城市，小云感到唐山的变化真是天翻地覆，她把城市的细节，都深深地印在了心里。

　　转眼就是秋天，这个播种和收获的季节，缤纷的色彩中，蕴含着美妙和浪漫。在唐山北部长城脚下的禅林寺，那棵千年银杏，一树金黄，满地铺金，深秋中风姿绰绰，尽展神韵。当站在树下仰视的时候，小云仿佛看到了莽莽苍苍的一片森林。遥望长城，她觉得共和国就是一棵枝繁叶茂的参天大树，有五千道年轮。小云记下了城市收获的季节。

　　小云喜欢雪，到了北方就盼着下雪。当看到大雪纷飞的时候，她坐立不安，马上有了一种冲动，高声喊道：“老板，下雪啦！我要看雪！”有路看她兴奋的样子，笑着说：“去吧！”

　　小云撒腿就跑出书店。她回到住处换了汉服，戴上隐形眼镜，还抓紧化了淡妆，约上军伟，到了大南湖。厚厚的积雪，重新装扮了万物，天地间一片洁白的世界。小云尽情地释放，恨不得融入其中。军伟也毫不吝惜地一通狂拍，然后一张张地挑选，直到满意为止，把寒冷和饥饿都抛在脑后。小云说这是她在北方珍存一生的快乐记忆。

　　不知不觉已经过午，两人走进一家小店，这是他们的老地方。一人一个烧饼一碗羊汤是惯例。从第一次拍照开始来这儿，每回都是军伟请客，小云习惯了羊汤的味道。

　　通过拍照，小云又有意外的收获。她知道了摄影的调焦、构图、取景、角度，更悟出了生活应该脚踏实地，在不断奋斗中努力创造美好，学会用不同的眼光欣赏，实现自己的愿望。

　　两年多的时间里，军伟为她拍了2000多张照片。因为家事，她必须回广东了。离开“汲古”倒计时了，军伟又来书店，给小云拍了穿汉服和弹古琴的纪念照。她要把这笔“财富”带回去。

　　从熟悉到别离，一个书友圈。一根情感的琴弦，弹奏一段心里的乐曲。

　　想家回家，朔风向南，小云又要回到南方。

　　2021年 12月18日，风挺大，是入冬以来最冷的一天。

　　上午9点多，张有路开车到了小云的住处，这天他要送站，小云就要离开唐山了。有路的脑海中又出现小云刚到书店时的情景，转眼已经3年半了。

　　听说小云要回家了，全国各地的书友们都十分牵挂，在朋友圈中留言相送，一时成了热门话题。小云也显得忙了，书友们跟她约饭，找有特色的美食；专程到书店来看她，与她合影话别；买几本新书，请她签名留念。一段时间里，问候的电话不断。不少书友送来了礼物，有书画篆刻作品，唐山的皮影和陶瓷，手工艺品和新版图书，钢笔、丝巾和生活用品，还有唐山的特产。

　　9岁的丫丫，特意给她画了一只鸡，寓意吉祥，“祝姐姐永远快乐！”一位书友赶不过来，动用“快腿”送来了礼物。“我整弄了两天两宿，怕赶不上你走，你喜欢不！”书友大姐姐亲手给她做了一个别具风格的小手包，又亲自送过来。小云举着欣赏，爱不释手。再一看已经有30多件礼物了，数着数着，除了惊喜，就是满满的感动。“这是我收到的最多最好的礼物，真没想到在唐山有这么大的收获！”小云一脸的喜悦。

　　80多岁的张佗老师，是著名的书法家，他是李浴星先生的学生，也是唐山的文化名人。论起辈分，小云应该跟他叫师爷。每回来书店，他都打听小云学琴的事儿，问她有啥困难。当得知张老师身体有了状况，小云买了慰问品，让老板带她登门看望，再次聆听到一位长者的教诲，小云用心记下了那份浓浓的情义。

　　16日下午，刚下病床没多久的张老师，拖着带病的身体来到汲古书店，拿来自己手书的“岭南九嶷”赠给小云做纪念。其中的用意不言自明，也并非只是对古琴艺术的期望。因为文化暖人，不只一时，而是一生。

　　从住处到了书店，小云又开始忙起来，把自己的东西打包，那一大包书里既有《芥子园画谱》，又有关于古琴的专著，她说这是自己第一次买这么多书，都是自己喜欢的。然后出单，准备寄回家去。一算快递费得几百块钱，有路赶忙说：“你不用管了，写好地址就中啦！”这些日子里，让她感动的事儿总在发生。这就是唐山！

　　十二时零六分，有路催她出发，小云乘坐的火车十三时零五分开。她和书店的两位姐姐拥抱告别，走出书城的时候，小云回回头，又挥挥手。阳光下，她与有路同行，身后一道影子紧紧相随……在去车站的路上，小云给师母、师伯、师爷语音留言致谢！

　　在唐山站的西广场，强劲的北风掠开胸襟，掀跑了正午的温暖，逆光中小云的黑发飘飘，身后是老板有路。这正好是“一路顺风”，风中有朵吉祥的“云”，这寓意挺好。小云去取票，有路帮她看着行李箱。为了省钱她没坐高铁，买的是普通的硬坐车票，大约一天一宿到广州，然后再坐3个半小时的大巴才能到镇上。

　　没想到一位“小姐姐”特意来送小云，她们是“篆刻研习社”的学友。但她俩没有拥抱，说是怕伤感而流泪。小云要进站了，小姐姐一直在背后跟着走，渐渐的，那只杏黄的行李箱越来越小，直到看不见了有路才上车。不知道是什么原因，有路的车拐弯儿早了，又转回到送小云的地方。回来的路上，有路话不多。

　　有路是一名地震孤儿，下岗后开了这个小书店。除了对图书的喜爱，有自己的追求外，更多的是为了谋生。开店十几年来，他为读者提供了多少好书，谁都说不清。但在唐山，汲古书店早已名声远扬，成了一张城市的文化名片。有路也挺有性格，坚韧不拔的毅力，支撑他不断前行。小云的到来，让他多了一些柔情和怜爱。他想到大地震后，与哥哥姐姐一起到邢台育红学校的生活。一切都是在陌生和孤寂中开始，孤儿们得到了社会各界的帮助，是学校和老师们给了他们家的感觉，那份特殊情感一直珍藏在自己心灵深处。纪念唐山大地震三十周年的时候，育红学校的56名唐山地震孤儿成了“邢台市荣誉市民”。“一座城市的爱心温度，是生命的情感刻度。”有路自言自语。

　　回到书店后，再说起小云，和她一起相处三年多的艳丽，禁不住泪水扑簌簌地夺眶而出，诉说着与小云交往的一个个细节：她打工去过好多地儿，也干过好几种职业，大老远地来唐山了……大家把她当成了自己的家人，在这儿她没有陌生感……小云也说唐山跟别处不一样，挺亲近！

　　在一旁，有路在手机上查看着火车的行程，“快到天津了”，他觉得挺快的。不一会儿，小云发来了小视频，将这几天的照片配上音乐，把在唐山的日子浓缩在一起。看着看着再一回味，几个人就融入其中，眼里有了异样的感觉……

　　“这是她在车上刚做的！”有路说。

　　第二天，书店里摆放了两张小云和艳丽她们几个的纪念照片，书友们一见如昨。

　　现在的小云，几乎每天都与书店和书友联系，她说时常想起推书的小板车，甚至在梦里都会听到车轮轰隆隆的响声，那响声一直萦绕在耳畔，很熟悉，也很亲切……

　　“老板，啥时候来广东开书店啊？”是小云问得最多的。（施疑 张薇 葛昌秋/文 葛昌秋/摄）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）